器官移植中心
ORGAN TRANSPLANT CENTER
影响肝移植病人术后生存的因素很多。根据中国肝移植注册数据,1994—2009年3月我院移植中心肝移植病人1年、3、年5年累积生存率分别为83.1%、73%和69%;而在2003年3月至2009年3月我院移植中心肝移植病人1年、3年、5年累积生存率则分别为85.3%、76.2%和72.1%。近年来病人生存率的提高主要归功于外科技术的进步,围手术期管理水平的提高,各种相关并发症诊治水平的提高以及新型免疫抑制剂的开发应用。影响肝移植效果的因素可分为供体、受体、手术和术后几方面,而各因素之间表现出的动态相关性极大的影响着肝移植的结果,以下讨论的目的就是区分哪些是相对重要的因素。
一、供体因素
许多相关研究均表明供体因素对肝移植术后移植物功能不良、功能衰竭及患者死亡有一定关系。有文献报道发现:至少有15项供体相关因素与移植功能不良和受体死亡风险有关。这些因素包括:供体的年龄、种族、体重、性别、ABO血型、脑死亡原因、住院时间、肺功能不良、升压药的使用、传导阻滞、血生化、冷保存时间、肝脂肪变和血钠水平。随着等待肝移植患者数量增加与器官捐献数量减少矛盾的日益突出,将脂肪肝作为供体成为越来越多移植中心的选择。通常认为大泡性脂肪肝特别是重度脂肪肝与原发性移植物无功密切相关,影响肝移植后生存率。最近的研究表明,通过谨慎筛选供肝及匹配受者,应用轻到中度脂肪变性供肝不会导致术后生存率下降。
二、受体因素
调查肝移植术后初期的患者,发现患者生存率与受体的选择有关。Shaw等[9]通过研究发现,受体移植术后前6个月的死亡率与术中出血、昏迷和营养不良、血清胆红素、凝血酶原时间以及移植的时期选择有高度的相关性,昏迷和腹水高评分的患者常伴有大出血。患者移植前状态和MELD的评分已证实是影响肝移植术后受体生存率的代表性因素,这反映在受体年龄、肾损害、凝血功能、机械通气和肝功能。移植术前受体肝功能Child分级每增加1级,其相对危险度为前者的1.676倍,但PS(移植前状态UNOS分级)的差异无显著性。而相同样本的另一项研究显示肝移植术前MELD评分>25分的患者术后生存率均较低。
肝移植术前,最客观预测术后移植肝功能状况的尺度是移植前肾损害的程度。UCLA和Baylor大学医学中心研究显示:肝移植后,术前有肝肾综合征的患者较无HRS的患者明显降低了5年生存率,并且前者10%发展为终末期肾病,而后者只有0.8%发展为终末期肾病。术前血清肌酐水平低于或高于1.72mg/dl就预示着患者术后存活还是死亡,其准确率为79%。
多项研究发现,影响肝移植术后效果的受体因素中,肝病与OLT术后短期生存率缺乏相关性。但原发疾病的性质是影响肝移植术后长期疗效的。原发疾病的良恶性分类是影响肝移植术后生存时间的一个重要因素,美国Pittsburgh移植中心连续4000例肝脏移植的随访结果显示,恶性肿瘤行肝脏移植的5年生存率仅为31.8%,低于整体移植人群67%的生存率,原因在于肿瘤的高复发率。肿瘤复发的危险因素包括高龄、饮酒、吸烟、肝炎病毒感染和长期应用免疫抑制剂等。另外,肿瘤分化程度和肉眼血管侵犯也是影响肝癌肝移植术后复发和生存率的独立因素。Mazzaferro等[15]首先在1996年提出了“Milan”标准,在这个标准下,肝移植患者4年的无瘤生存率高达83%,仅8%的患者出现复发,这使得肝移植已被公认为是小肝癌的最佳治疗方案。然而,符合该标准的患者在我国均可行肝切除术,且5年生存率并不低于肝移植术。因此,在“Milan”标准的基础上,进一步提出了“UCSF”标准,即加州大学旧金山分校标准,同时在2007年又提出了“UCSF扩大标准”,使肝移植的手术适应证得到进一步拓宽。有文献报道符合该标准的肝癌患者5年生存率可达75.2%。近年来,人们又在尝试进一步扩展肝移植的手术适应证,但随之而来的就是肝移植术后肿瘤复发率的升高,并可能导致患者死亡。
在移植术后早期(半年内),恶性肿瘤的移植后生存率似乎高于良性肝疾病,这可能是由于大多数良性肝疾病患者都是到了肝功能衰竭时才进行肝移植,而肝恶性肿瘤患者往往是一发现即考虑行肝移植,其时肝功能状况尚好,故而出现近期生存率较高。
综合所有数据均显示:处于急诊状态的重症患者、MELD得分或其他已界定的客观的受体因素都是OLT术后生存结果的重要预测指标。但现在学界公认的OLT的绝对禁忌症仍然是功能肝外肿瘤、难以控制的脓毒和不可逆的多系统器官衰竭。
三、手术因素:
移植手术或许是研究肝移植预后结果的首要考虑因素。手术过程中无肝期长短和手术时间长短亦与病人生存时间明显相关。肝移植手术作为普通外科的最大型手术,手术时间长,手术难度大,影响手术时间的因素多,如:外科医师的手术技能的娴熟程度,手术部位是否因炎症、既往手术史等粘连程度,解剖是否有变异,助手与术者配合熟练程度等。有研究显示既往上腹部手术史死亡组与存活组并无统计学差异,提示处理腹腔粘连并不是延长手术时间的重要因素,手术时间普遍偏长的主要原因是术中处理创面渗血,所以术前、术中积极纠正和增强凝血功能对缩短手术时间尤为重要。
原位肝移植患者术中均有不同程度血流动力学改变,尤其是经典式非静脉转流肝移植术,因无肝期完全阻断下腔静脉,下肢血液回流受阻,回心血量骤减50%一60%,机体常难以代偿而发生血流动力学的急剧变化。背驮式原位肝移植术仅部分阻断下腔静脉,相对于前者术中完全阻断下腔静脉而言血流动力学的波动较小,但变化仍剧烈,其血流动力学监测与管理的难点在于无肝期和新肝早期。研究认为两种手术方式对预后的影响无统计学显著性差异。这些都表明外科技术和围手术期管理的进步起了重要作用。
四、术后因素
在肝移植术后早期导致病人死亡的主要原因为多器官功能衰竭,而在晚期则主要为肿瘤复发和感染,这说明加强围手术期的管理至关重要。肝移植术后出血是肝移植常见且危重的并发症之一。据文献统计,肝移植术后腹腔出血发病率为19.2%,病死率为9%~20%,已成为肝移植术后主要死亡原因之一。引起肝移植术后腹腔出血的主要原因包括:凝血功能障碍、手术因素、腹腔感染、胆漏等。预防肝移植术后腹腔出血的关键在于围手术期的治疗,积极纠正患者的凝血功能障碍。术后应仔细观察患者引流液的性状,针对肝移植患者凝血功能障碍的特点,应积极采用保守治疗纠正出血,在保守治疗不佳的情况下,根据患者的情况可行介入或开腹探查止血治疗。
据美国匹兹堡统计,肝移植术后第1年内死亡的病人占所有死亡的20.4%,其中感染占所有死亡的28.4%,其次为肿瘤复发或新发肿瘤,占所有死亡的11.6%。这些数据表明导致肝移植病人死亡的主要原因为感染和肿瘤。还有一组统计显示导致病人晚期死亡的主要原因依次为恶性肿瘤(复发+新生;20.69%)、心血管并发症(11.38%)、各种感染(11.26%)和呼吸系统并发症(9.42%)。肺部感染ARDS最为多见。Golfieri等[24]通过对300例发生并发症的肝移植患者调查研究发现,肝移植术后有较高的肺部并发症(约80%),认为肺部并发症尤其肺部感染是术后死亡的重要原因。肺部感染始终是肝移植术后备受关注的一个重要问题。受体术前一般状况差,免疫力低下,手术麻醉打击,术后气管插管,应用免疫抑制剂进等是引起术后肺部感染的危险因素已成为公认的事实。已经存在感染的病人治疗也更加复杂和困难。肝移植术后病人免疫力较差,必须严格隔离保护,加强抗感染治疗,在呼吸、循环稳定的前提下争取尽早拔管,缩短机械通气时间,减少感染的机率。Toso等总结提高肝细胞癌肝移植术后生存率方法有:(1)靠生物学标记物(如AFP),选择血液中HCC细胞低水平含量病例;(2)使用无瘤技术减少术中癌细胞的释放;(3)缩短移植肝缺血一再灌注损伤,可减少癌细胞的植入和生长;(4)使用抗癌药物(包括SRL):(5)加强免疫力。
另外,胆道并发症可能是肝移植术后最常见的并发症,虽然对于胆道并发症的诊断、鉴别诊断和处理技术的发展,其预后良好,但仍会有1%~3%的移植功能丧失,须尽早再移植。所以在肝移植过程中,要求有精湛的外科技艺、保护胆道血供、减轻保存性损伤、供受者ABO血型相符、恰当的免疫抑制治疗、预防CMV感染等,以降低胆道并发症发生率。放射介入及内镜介入技术的发展和成熟,使大多数患者避免了再手术,或为等待进一步手术或再移植提供暂时的处理方法。