酒精性肝病肝移植

　　酒精性肝病（alcoholic liver disease，ALD）是由于长期大量摄入酒精而导致的肝脏疾病，早期主要表现为酒精性脂肪肝，进而可发展成酒精性肝炎、肝硬化。近年来，酒精性肝病在我国肝硬化的病因构成比及患病率呈逐年上升趋势，已经成为一个不容忽视的问题。酒精性肝病的治疗包括戒酒、营养支持治疗、保肝药物治疗以及并发症的治疗等。肝移植作为终末期肝病患者唯一有效的治疗手段，因此对酒精性肝病急性肝功能衰竭或终末期失代偿患者可以行肝移植手术治疗，也是最有效的手段之一[1]。与其他良性终末期肝病患者肝移植比较，酒精性肝病患者预后在术后存活率上没有显著差别。但是酒精性肝病患者肝移植存在自身特殊问题，肝移植术前影响酒精性肝病患者术后的临床疗效的因素较多。对酒精性肝病患者进行准确的评估和选择，通过采取有效干预措施可获得更好的肝移植治疗效果，提高酒精性肝病肝移植患者的长期存活率。

　　对酒精性肝病患者进行肝移植的术前评估需要一个涵盖多学科的方法，包括医学以及精神心理社会学等在内的全面综合的评估，对肝移植手术的适应证和禁忌证做出准确评估[2]。在评估过程中要根据具体的问题区别对待。

　　首先，评估患者饮酒情况，识别有酒精依赖的患者，确定戒酒的准确时间，明确患者是否符合酒精性肝病的诊断。通过戒酒可明显改善所有阶段酒精性肝病患者的肝脏组织学损伤及全身营养状况、心血管和肾功能情况，同时减少相关围手术期并发症并提高手术成功率，从而改善预后。术前戒酒大于6个月可能降低术后复饮的风险。根据中国的酒精性肝病诊疗指南(2010年修订版)，对急性酒精性肝功能衰竭或晚期肝功能失代偿患者可以接受肝移植治疗，但要求患者术前戒酒3～6个月且无其他脏器的严重酒精性损害等。美国肝病学会推荐，已戒酒6个月，但仍有严重肝病的患者应该被考虑和评估是否接受肝移植治疗。目前大多数移植中心普遍认为酒精性肝病患者移植术前戒酒6个月是最低标准，但很多酒精性肝病患者尤其是重症酒精性肝炎患者大多数都一直饮酒到至少发病前3周，通常不符合肝移植术前戒酒6个月的必要条件，有研究人员指出对于一些酒精性肝病患者来说，这6个月的等待期相当于死刑宣判，他们报告了为在等待期内最可能死亡的患者实施早期肝移植的初步研究结果。来自于法国7家移植中心的26例患者因重症酒精性肝炎首次入院，对所有药物包括糖皮质激素治疗都无反应。所有患者都承诺永不再饮酒，受到家庭成员的大力支持。在对其全面评估后，4个独立的医疗小组认为这些患者适合接受早期肝移植。移植后6个月时他们的生存情况明显好于没有接受移植的配对对照组，早期肝移植与显著的生存改善相关。26例肝移植患者中有3例最终又开始饮酒，不过他们都没有出现移植物功能不全。这一小样本非随机化初步研究的结果需要进行证实，但是至少可以认为应重新考虑6个月戒酒法则，或者应更加选择性地使用。

　　医学评估包括对肝脏及其他器官的功能评估。有多种无创评判方法如Child-Pugh分级、Maddrey判别函数（MDF）、Glasgow AH评分、MELD评分及Lille Model等，可较好地评价酒精性肝病患者的严重程度、评判疗效、预测预后及近期存活率[3]。一般认为，MDF≥32、MELD评分＞11或Glasgow AH评分＞8，提示患者预后不良。其中，重症酒精性肝炎患者的MDF通常≥32分，极易并发感染和多器官功能衰竭。美国酒精性肝病诊疗指南和2012年欧洲酒精性肝病临床实践指南均提出，对MDF≥32伴或不伴肝性脑病且无皮质激素禁忌证的重症酒精性肝炎患者，应考虑采用糖皮质激素治疗，并推荐糖皮质激素治疗1周后进行Lille Model评估，尽早明确糖皮质激素治疗有无应答。另外，己酮可可碱在糖皮质激素治疗失败和有糖皮质激素治疗禁忌证时可考虑应用，且能降低肝肾综合征的发病率。有研究表明，对重症酒精性肝炎患者使用糖皮质激素或己酮可可碱等治疗取得约50%的生存受益，但同时20～25%的患者仍存在死亡的可能性。目前对糖皮质激素无反应的重症酒精性肝炎患者缺乏特效药物，肝移植可能是唯一有效的治疗选择。

　　酒精对人体其他器官的损害同样也直接影响肝移植手术的预后[4]。因此，与饮酒相关的心肌病、慢性胰腺炎、营养不良、周围神经病变以及肝脏恶性肿瘤等疾病也需要仔细评估。酒精性肝病患者最常见并发症就是心肌损害甚至心肌病，因此肝移植术前应常规行超声心动图及多导联心电图等心脏方面检查以明确心功能情况；酒精性肝病患者可能存在中枢神经系统损害，因此对于酒精性肝病患者肝移植术前应常规行头颅CT或MRI检查，如有结构性坏死表现则预后较差，应慎重考虑肝移植的可行性；酒精性肝病患者死亡率与全身营养不良的程度密切相关。与营养状况良好的患者相比，全身营养不良的酒精性肝病患者有更长的住院时间、消耗更多的医疗资源且有可能直接影响肝移植的预后。因此需要评估酒精性肝病患者全身营养状况，营养不良患者应接受营养支持治疗使全身营养状况得到改善。

　　对酒精性肝病患者进行精神心理社会学评估尤为重要，包括社会支持、心理健康、生活方式、患者对移植过程的理解以及酒精与药物滥用等方面。对于酒精性肝病来说肝移植是一种有争议的治疗方式。对术后再次饮酒可能性较大的患者，建议在确定移植候选状态之前接受相应的康复治疗。除了药物治疗外，联合认知行为治疗、动机性治疗等心理干预可提高患者的自控性，达到戒酒脱瘾的目的。经过术前认真评估和准备后酒精性肝病患者术后一般可以维持戒酒状态。此外，对酒精性肝病患者行肝移植仍存在一些伦理学问题和争议：(1)社会舆论认为酒精性肝病是由患者自己不负责任的行为引起的；(2)严重终末期酒精性肝病患者肝移植疗效还值得探讨，加上供肝缺乏，有研究认为机会应分配给更有意义的患者；(3)酒精性肝病患者肝移植后有再次饮酒的可能；(4)对酒精性肝病患者行肝移植可能会引发社会公众对移植中心的不满，还可能降低公众对器官捐献的意愿，对供肝来源产生负面影响。

　　酗酒是一种疾病而不是一种生活方式选择，移植可以挽救生命，可能从中受益的患者应早期接受治疗。现在，我们需要以一种确实无偏差的方法选择对象，利用准确工具鉴别出那些最不可能再次饮酒的患者。目前对酒精性肝病患者肝移植的选择仍有争议，国内尚无统一标准。酒精性肝病患者在做好术前评估的基础上应给予平等机会，手术时机应个体化，当符合以下条件时均有肝移植的指征：(1)戒酒或药物治疗无效；(2)出现门脉高压相关并发症或肝功能衰竭相关的并发症；(3)出现终末期肝病表现；无严重的肝外酒精中毒性疾病，如心肌病、坏死性胰腺炎、严重的营养不良及感染等；(4)可疑肝脏存在恶变可能性的。

　　临床上最主要的肝移植术式是经典式原位肝移植和背驮式肝移植。在供肝短缺而患者病情危重时，可行活体肝移植。据报道，酒精性肝病患者与非酒精性肝硬化患者的移植后排斥反应发生率相似[5]。临床上常用的免疫抑制剂有激素、钙调磷酸酶抑制剂、吗替麦考酚酯等。目前多采用多种药物联合应用的免疫抑制方案，使移植物保持最佳存活状态且相关的不良反应降至最低。据报道，酒精性肝病患者肝移植术后肺感染的发生率较高,肝移植术后细菌性肺炎的发生率约为11～28%，是导致死亡的最主要原因，这与患者术前常并发心肌病、营养不良及精神异常等多器官酒精性损害有关[6]。因此，加强对酒精性肝病患者围手术期感染的监测与预防尤为重要。移植后的免疫抑制应维持在相对较低的水平，出现严重感染时，可在严密监测肝功能的前提下，适当暂停免疫抑制剂，以利于控制感染。不同的受者具有不同的基础免疫状态，制定个体化的免疫抑制方案是临床中亟待解决的实际问题。

　　肝移植术后复饮是影响酒精性肝病患者移植预后的重要因素之一。酒精性肝病移植患者术后确实存在复饮现象，约为15％～35％。也有报道指出，10％～60％的酒精性肝病移植患者术后复饮，术后复饮率的巨大差异可能与饮酒的不同定义有关。目前缺乏相关的研究对“6个月戒酒法则”是评估术后复饮风险的一个预测因素进行证明。一般来说，通过术前仔细评估并采取有效预防措施，酒精性肝病患者术后复饮风险明显降低并可长期维持戒酒状态，从而提高肝移植疗效。加强对酒精性肝病患者肝移植术后持续监测戒酒，避免复饮的管理也同样重要，以便达到持久康复的目的。首先，需要建立相应的随访机制，增强患者戒酒意识。酒精性肝病患者肝移植术后应接受定期随访来证实处于戒酒状态。鉴于患者常常有意掩盖饮酒史，每一次随访时医生应详细询问病史。其次，加强对酒精性肝病患者移植前后规范的心理评估和干预，建立和谐的人际关系，维持固定的日常活动。专业人员的配备、相关机构的设置和专业的技能培训也非常有必要。最后，对患者定期进行健康教育、指导家属为其创造稳定的家庭环境、鼓励其保持积极的生活态度及健康的心理素质等也是酒精性肝病患者移植术后饮酒管理的重要内容。

　　来自世界不同地区的数据报告显示，酒精性肝病患者肝移植术后1年、3年和5年存活率分别为81～92%、78～86%、73～86%[7]。酒精性肝病受者与非酒精性肝硬化肝移植受者长期存活率没有差异性。肝移植后患者在生活质量、情绪状态和认知功能等方面均有所改善，绝大多数受者能够重返社会，恢复正常生活和工作。肝移植术后过量饮酒将对酒精性肝病患者的长期生存造成不良影响。与非酒精性肝病移植患者相比，酒精性肝病术后复饮患者的存活率在移植后早期是相似的，但两者的术后5～10年存活率有统计学差异，分别为45～68%和75～86%。一项研究表明，移植后受者复饮与早期排斥反应、感染、病死率和并发症的发生无明显相关，但复饮者10年存活率显著降低，死亡原因是癌症和心血管意外事件。另有研究结果与之类似，认为酒精性肝病患者术后复饮会造成移植5年以后的远期存活率下降，主要死亡原因是肝病复发和新发肝外肿瘤。在一项研究中，术后早期开始饮酒的受者发生移植物丢失和肝脏相关死亡所占的比例分别为72%和5%。与之相比，那些戒酒、偶尔饮酒或晚期阶段酗酒的受者移植物丢失和肝脏相关死亡所占的比例分别为45%和0%。因此，在肝移植后早期阶段复饮对移植物的影响更值得注意。

　　参考文献

　　1. Jaurigue MM, Cappell MS. Therapy for alcoholic liver disease. World J Gastroenterol 2014; 20: 2143-2158.

　　2. Lucey MR. Liver transplantation in patients with alcoholic liver disease. Liver Transpl 2011; 17: 751-759.

　　3. Lucey MR. Liver transplantation for alcoholic liver disease. Nat Rev Gastroenterol Hepatol 2014; 11: 300-307.

　　4. Berlakovich GA. Challenges in transplantation for alcoholic liver disease. World J Gastroenterol 2014; 20: 8033-8039.

　　5. Egawa H, Nishimura K, Teramukai S, Yamamoto M, Umeshita K, Furukawa H, Uemoto S. Risk factors for alcohol relapse after liver transplantation for alcoholic cirrhosis in Japan. Liver Transpl 2014;20: 298-310.

　　6. Rustad JK, Stern TA, Prabhakar M, Musselman D. Risk factors for alcohol relapse following orthotopic liver transplantation:a systematic review. Psychosomatics 2015; 56: 21-35.

　　7. Telles-Correia D, Mega I. Candidates for liver transplantation with alcoholic liver disease: Psychosocial aspects. World J Gastroenterol 2015; 21: 11027-11033.